基于肠促胰素的血糖控制：预见 50 年的发展

肠可不大肠芝（Incretin）是一类在食功用营养功用质诱发下，由小肠内增生蛋白多肽增生的皮质醇，可通过可不进β蛋白的甲状腺皮质醇增生、抑制作用α蛋白不适当的大肠升糖芝增生、减慢胃排空及抑制作用肠胃等多个都能参与机高血压一个控制系统缓冲。

在只不过的十年里，基于肠可不大肠芝的治治疗泻药品，除此以外大肠高高血压芝样胺 1（GLP-1）一氧化氮抑制作用作用和二胺基胺酶（DPP-4）抑泻药品，优化了对 2 M-癌症的总体管理。如今的治治疗选取除此以外长效 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用、GLP-1 N-和系统化甲状腺皮质醇以通常数量Pop的混合泻药品以及静脉内嵌的可长期输注 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用的微M-阻绝水泵。

未来会，低剂量或吸入 GLP-1 N-有不太可能视作现实。此外，低剂量可不 GLP-1 增生剂如通过 G 肽酪氨酸一氧化氮、氘法尼醇 X 一氧化氮（FXR）以及 G 肽酪氨酸胆汁酸抑止一氧化氮（TGR5）如今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它消化道皮质醇如 YY 胺、大肠高高血压芝、胃泌芝、依赖性可不甲状腺皮质醇（GIP）、肠可不大肠酶胺、大肠泌芝，静脉活性肠胺（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶抑止胺（PACAP）的结合不太可能减小 GLP-1 降高高血压和腰围的振荡。基于肠可不大肠芝治治疗在其它理应用的理应用于也受到更加多的关注，如 1 M-癌症、糖降解间歇性、老年人、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌继发病症等全面性。

因此，在未来会几年基于肠可不大肠芝的治治疗不太可能这不之外 2 M-癌症。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「未来会 50 年」文艺活动评论续作中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创建五十周年（1965–2015）。

基于肠可不大肠芝治治疗的「前世和今生」

基于肠可不大肠芝治治疗的转变是降糖新泻药品系统化科学研究极为最终且兼具代表性的范例。在体液科学研究中会找寻，低剂量和施打后甲状腺皮质醇增生的减小量相同，随后找寻这一现象的理由是肠可不大肠芝 GIP 和 GLP-1 的起到。科学研究者多肽和氢化了这些胺皮质醇并通过施打至 2 M-癌症病患，由此找寻了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑泻药品被验证为降高内源性 GLP-1 的有效都能。

今天，有相同类M-的 DPP-4 抑泻药品可以适用，尽管其结构内部设计和泻药代动力学或多或少关联，但这些阴离子的泻药效学属性和泻药理学大体上相似。各种 GLP-1 N-已采用相同的顺延方式也（如交换、羧酸侧链、共价酪氨酸氨基酸以及氢化基于微球的缓效泻药品）。

通常，GLP-1 N-可以分为短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 两星期具备活性、主要操控才行高血压及减缓餐后高血压反转）两种泻药品。相同 GLP-1 N-和 DPP-4 抑泻药品的属性使得基于肠可不甲状腺皮质醇的治治疗极为个性化。

基于肠可不大肠芝治治疗的充满信心：如今只能看着的

GLP-1 一氧化氮抑制作用作用理应用值得注意的转变主要集中会在长效泻药品（即每周或更加长整整施打一次）和极为便捷的给泻药控制系统及施打笔设备。如今，各种一周一次 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用仍然被引进或处于化疗中阶段。鉴于其治治疗窗狭窄，表述为降糖效果和胃小肠副起到密切关系的适度，相对于原有的阴离子，未来会的长效 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用大幅度降高治果而副起到减缓其实不太不太可能。

其它除此以外静脉内嵌的微M-阻绝水泵，只能连续 6 个月底或更加长整整释放鲍德温那胺。另外，有些国家有 GLP-1 N-和系统化甲状腺皮质醇以通常数量混合的Pop剂。这种混合泻药品与个别阴离子相对于优势在于总体上能更加好地操控高血压血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用单泻药治治疗舒服副起到消失赴援更加高。

与开发长效阴离子/泻药品的趋势相较理应，可不使深入探讨其治治疗潜质甚至短效 GLP-1 N-对于操控餐后高血压也将视作近来。未来会阴离子的半衰期较短效泻药品更加短均 1 ~2 h，这些阴离子不太可能作为长效 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用或N-对系统化甲状腺皮质醇治治疗的多余。短效 GLP-1 N-的一个缺点是舒服和呕吐的消失赴援更加高。如今，一周一次的低剂量 DPP-4 抑泻药品也正试图科学研究中会。

基于肠可不大肠芝治治疗的充满信心：如今还未看着的

给泻药的新都能

施打 GLP-1 只能实质上使高血压恢复正常，且 GLP-1 N-兼具较强的降高血压振荡，但皮射仍不可使许多病患高血压恢复正常。经过DPP-4 抑泻药品治治疗，HbA1c

其它给泻药步骤除此以外：吸入泻药品，但大肠中会 GLP-1 的局部转化振荡不太可能受到限制这种步骤；食道或食道给泻药，只不过仍然或多或少深入探讨，但不太不太可能在泻药理学实践中会理应用于；GLP-1 直接进入体液循环控制系统（如膀胱或施打）的给泻药都能在未来会不太可能所需可不使深入探讨。

提升内源性 GLP-1 增生是未来会值得深入探讨的手段。如今针对小肠 L 蛋白 G 肽酪氨酸一氧化氮（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段假定只能操控高血压，但操控高血压有效的阴离子有效性负。其它选取除此以外营养预超载，主要是酶含有。事实上，节食切除后内源性 GLP-1 电导率减小了近 5 – 10 倍，这极端赞同诱发内源性 GLP-1 增生的理论依据，但是如今还未找寻平庸的诱发 L 蛋白增生 GLP-1 的步骤。

可以现实生活，在未来会 50 年，育种不太可能大幅降高一个广泛应用的泻药理学理应用于技术水平。通过育种电子技术，大肠高高血压芝原通过育种电子技术（如利用腺病毒）集中于到其它类M-的蛋白不太有可能导致内源性 GLP-1 增生增多。

GIP 一氧化氮抑制作用作用和抑制作用剂

由于其只能提升餐后诱发甲状腺皮质醇增生的生理起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖泻药品。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-癌症病患中会可不甲状腺皮质醇增生起到这不相较来说，甚至有报导 GIP 只能减小大肠高高血压芝技术水平。在高高血压动功用模M-中会，化学修饰的 GIP N-兼具一定的降高血压振荡，但并没在 2 M-癌症病患中会同步进行的测试。

同时，在啮齿类模M-中会，GIP 抑制作用剂只能优化肾脏坦赴援阻止老年人转变，但正因如此地，这类化功用也尚能未在癌症或老年人病患中会同步进行的测试。鉴于 GIP 在可不进甲状腺皮质醇增生和脂肪沉积全面性存在大多忽略的振荡，我们不可肯定 GIP 一氧化氮抑制作用作用或抑制作用剂能发挥治治疗起到。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类皮质醇也有降糖起到。在动功用模M-中会，抑止大肠高高血压芝一氧化氮只能优化老年人和甲状腺皮质醇压制。虽然 GIP 和大肠高高血压芝在 2 M-癌症和老年人病患中会的泻药理学治治疗中会其实并没发挥显露能够的证据，但在刚刚的短期内这些皮质醇与 GLP-1 PET不太可能视作一种重新治治疗手段。通过产生混合胺，各种一氧化氮可以一氧化氮抑止或受阻。如胃泌酸缓冲芝不均能抑止 GLP-1 也能抑止大肠高高血压芝一氧化氮。混合胺的多肽使泻药品对相同一氧化氮的依赖性线性规划。

三重抑制作用作用可起到于 GLP-1、GIP 和大肠高高血压芝一氧化氮。假定来说，牵头胺的起到理应该不错，然而，由于有机皮质醇起到的复杂性以及每种胺副起到的叠加，变更混合胺结构内部设计使腰围和高血压操控大幅降高最佳效果仍兼具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是泻药理学前科学研究向泻药理学科学研究的过渡，由于存在功用种的关联，在体液中会所需变更与相同一氧化氮依赖性密切关系的适度以大幅降高最佳效果。

来自小肠的其它泻药品治治疗抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为不可缺少的兼具肠可不大肠芝起到的皮质醇，其它小肠；也的功用质也参与了糖和高能量一个控制系统缓冲，从而视作未来会的治治疗抗肿瘤。如；也于 L 蛋白的皮质醇胺 YY（PYY）兼具较强的抑制作用肠胃的振荡，不太可能为治治疗老年人和 2 M-癌症提供另外的都能。忽略，由胃ε蛋白增生的生长芝，只能可不进无家可归。

因此，互补生长芝的起到不太可能视作降高腰围的有效手段。其他消化道皮质醇，如胃泌芝、大肠泌芝、胆囊屈曲芝、静脉活性肠胺以及肾上腺腺苷酸环化酶抑止胺在生理电导率下可以诱发甲状腺皮质醇增生。因此，假定这些皮质醇可以用于 2 M-癌症的治治疗。

值得注意有科学研究说明，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率减小和高血压优化有关，不太可能是通过抑止小肠内增生 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些一氧化氮也不太可能视作通过减小 GLP-1 的增生大幅降高治治疗目的的潜在抗肿瘤。最后，更加多的证据说明小肠芽孢的扭曲只能影响肾脏坦赴援和降解。因此，缓冲小肠细菌的组成也不太可能视作未来会 2 M-癌症的治治疗手段。

从节食切除治治疗成果中会找寻的泻药品治治疗手段

有大量 2 M-癌症病患通过外科切除使癌症纾缓，因此，有医生提显露外科切除可以作为 2 M-癌症病患甚至一些偏执老年人病患的有利的治治疗手段。但尽量避免介入治治疗栅切除期的死亡赴援有可能、转化不良及其它中风，我们这不认为在未来会 50 年节食切除将继续转变视作一种广泛应用理应用于治治疗大步骤。然而，如今的节食切除只能指导之前的科学研究，即粘贴术后体内的的皮质醇变异上述情况的泻药品治治疗手段。

到如今为止，科学研究要点在于肠可不大肠芝 GIP 和 GLP-1。深入探讨节食切除后癌症纾缓的必要不太可能更加可不使确定其它潜在的激进治治疗手段的因芝。这些必要除此以外消化道皮质醇增生的扭曲、胃小肠转化和胆汁酸增生以及小肠芽孢的变异。此外，小肠增生的STAT，如成上皮蛋白蛋白位点 19 和 21，不太可能抑止节食切除后高血压的优化。适用泻药理学步骤找寻切除导致其它位点的变异不太有可能可不使帮助优化高血压和腰围。

基于肠可不大肠芝治治疗的确保安全难题

关于抑止心动过速（均 GLP-1 一氧化氮抑制作用作用）的长期有效性，发生大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项科学实验中会）的潜在有可能已经有华盛顿邮报。然而，在这全面性数据最后仍说明了显露良好的有可能收益比。

基于肠可不大肠芝治治疗的未来会适理应症

如今，基于肠可不大肠芝的治治疗主要之外 2 M-癌症，但各种科学研究仍然说明了显露这些泻药品在其它适理应症全面性有极为广阔的充满信心。基于肠可不大肠芝治治疗未来会的一个不得而知适理应症为糖耐量受到破坏（IGT）或才行高血压受到破坏（IFG）。已经有华盛顿邮报对于老年人和糖降解受到破坏的老年人，GLP-1 一氧化氮抑制作用作用只能预防癌症的发生，治治疗整整至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中提示 DPP-4 抑泻药品对糖降解紊乱的有机有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没公认为真正的疟疾，因而也没值得注意的泻药品治治疗指征，这也是这类老年人泻药品治治疗的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的表述或多或少主观，这种较显然的归入步骤在未来会所需反思。

妊娠期癌症帕金森氏症的妇人、多囊卵巢症妇人、其它 2 M-癌症的高危老年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠可不大肠芝治治疗中会受益。

如今，老年人的发生和流行仍然大幅降高了流行病的程度。GLP-1 一氧化氮抑制作用作用值得注意在大多国家被审批用于治治疗老年人，之前也有更加多这全面性的理应用于。GLP-1 一氧化氮抑制作用作用原有的副作用和剂M-能否降高腰围将断言其为老年人的高龄治治疗步骤。这种治治疗的潜在好处（长期腰围降高、阻止癌症和癌症中风除此以外心静脉事件）需在大M-泻药理学科学实验中会可不使验证。但疟疾早期的老年人发挥显露的好处不太可能这不在晚期组织起来损伤仍然转变到不可逆转时消失。

值得注意的一些科学研究说明，可以作为 1 M-癌症病患甲状腺皮质醇治治疗的辅助治治疗优化病患高血压操控。这种牵头治治疗在未来会 50 年确实只能继续适用还将各有相同在其它全面性确实或多或少改进，如免疫治治疗或闭环甲状腺皮质醇给泻药控制系统。

基于肠可不大肠芝治治疗的各种心静脉剧情的科学研究如今正试图同步进行。如果这些科学研究%-有心静脉全面性的受益，即使高血压没相较来说关联，基于肠可不大肠芝的泻药品不太可能在冠心病治治疗中会理应用于广泛应用。然而，到如今为止原计划的心静脉剧情试验中未说明了显露 DPP-4 抑泻药品有相较来说的瓣膜维护起到，大多理由不太可能是科学研究内部设计、病症选取和试验中整整尺度的局限。长期治治疗或 GLP-1 N-确实也发挥如此如今还尚能不明确。

最后，骨骼肌继发病症未来会不太可能视作基于肠可不大肠芝治治疗的一个适理应症。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌继发疟疾的动功用模M-中会组织起来学和功能给与优化。值得注意，也有华盛顿邮报帕金森病病患的清醒和运动障碍也或多或少优化，从而提示基于肠可不大肠芝治疗在这一理应用的治治疗潜质。

如何可不使降高肠可不大肠芝理应用更进一步的科学研究？

自 GLP-1 首次验证为甲状腺皮质醇可不泌剂已只不过 30 年。许多神经生物学的认识和治治疗步骤来自于一些系统化科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生功用学振荡中会许多解决办法将在未来会给与解法。未来会 50 年，我们希望看着更加多基于 GLP-1 及就其胺属性的治治疗步骤，随着适理应症的范栅扩大而不再均限降糖治治疗，根据病患的所需选取最佳的治治疗步骤。只不过仍然消失了许多难以置信的结果，未来会一些意料之外的找寻不太可能极为可不进该理应用的可不使转变。

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主编： 杨茜