Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键十分困难年度回顾

癫痫领域极其重要方面年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中的所取得的极其重要方面，在这些文章中的，该领域的主要研究者描述了他们挑选的去年 3-5 项极其重要方面，简述了它们的诊断因素，以及对意味着和更进一步研究的因素。

该年度回顾在线发表于风湿病领域法理Journal Nature Reviews Rheumatology（因素表征 IF：15.661）上，小编将带您领略癫痫领域前沿方面的精彩内容。

1-肥胖症的防范和用药

2018 年，肥胖症发病的用药取得了重大方面，显现出现了一种一新由医务人员主导的不下降胰岛素钙的管理方法，并有证据表明别嘌呤醚有可能比非布司他具有愈来愈好的心静脉安全性。

极其重要方面：

以医务人员为主导的护理人员可以改善肥胖症病患的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在肥胖症和心静脉病因病患中的应严厉应用于 2

IL-1β衍生质康纳单防可以防范肥胖症发病而不改变胰岛素钙水平 3

肥胖症的管理决定

编号

推荐赞同

1

卫生保健人员需提供卫生保健之外个人信息，做到病患职业教育文书工作

卫生保健人员应用于癫痫学会胰岛素钙决定进行达标用药，进而提供合理的肥胖症管理

解决病患对病因的认为，并向他们提供有关肥胖症的形式、理由、关联、后果和用药方案的个人信息

2

指标肥胖症的不堪重负程度和并发症

肥胖症的不堪重负程度可以通过肥胖症石的实际上或影像学上的侵蚀来指标

对全身性、肾病、慢性肾脏病因、心静脉病因、肥胖等共病应进行筛查和适当用药

3

的游戏胰岛素钙浓度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、侵蚀性肥胖症病患 5 mg/dl

4

开始不降钙用药

根据实际上的并发症选择不下降钙用药和起始用药的副作用

应用于别嘌呤醚作为中的卫用药

非布司他用药同时实际上心静脉病因的病患需要严厉

确保病患对有可能在开始不下降钙用药后曾频密遭遇的肥胖症发病有防范措施，有防范肥胖症发病的行动计划

5

监测胰岛素钙和滴定钙用药以达到目标

每月监测胰岛素钙，直到达到目标

频密的随访病患有可能有助坚定用药

确保不降钙用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞激素是 RA 潜在的靶向用药简而言之

长期以来巨噬细胞激素以前是生质学的前沿，但在过去的十年中的，我们慢慢地确信巨噬细胞生质能量学在闭环自体巨噬细胞动态方面的重要性。2018 年的前提研究已经强调巨噬细胞激素是类风湿病关节炎的潜在用药抗癌药物。

如何通过新陈激素来调控炎症的呢？比如说我们来看类风湿病关节炎 (RA) 中的巨噬细胞激素闭环基质和自体巨噬细胞的炎症过程，如下图所示。己麦芽糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节成造血样滑膜巨噬细胞的波及性。通过脱氧受体 GPR91 转化成的脱氧作用于内皮巨噬细胞的静脉作用于，通过低氧作用于表征 1α(HIF1α) 闭环静脉内皮生长表征 (VEGF) 作用于。三组织胺巨噬巨噬细胞中的灭活乳酸乙酰嘌呤 3β(GSK3β) 避免麦芽催化反应和氧化磷酸化增加，活性氧作用于增加，真核生质膜电位增加，真核生质之外膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要方面：

成造血样滑膜巨噬细胞超麦芽催化反应，表达大量己麦芽糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其波及表现型；阻断 HK2 是一种一新用药策略 1

通过脱氧受体 GPR91 消化的脱氧作用于内皮巨噬细胞的静脉作用于表现型，通过低氧作用于表征 1α抑制静脉内皮生长表征分泌，避免迁移、波及和静脉萌发增加 2

在类风湿病性关节炎和肾脏病因中的，乳酸乙酰嘌呤 3β简而言之抑制相关联内质网到真核生质转运钙，巨噬巨噬细胞的激素娱乐活动增加 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病前提中的微生质三组的发挥作用

系统会性红斑囊肿（SLE）是多器官自身自体病因的体现，它是由宿主防御简而言之的过度活化和对最也就是说的生命都由部分的自体识别引起。在 2018 年，消化系统会自体和候选菌株的失调扩展成为 SLE 发病前提中的前沿的极其重要方面。

极其重要方面：

在囊肿易感小鼠和系统会性红斑囊肿 (SLE) 病患亚一三组中的，菌株从小肠重新分配到肝细胞，有可能驱动特异性之外性状的表达和自身防体的诱发 1

对丝氨酸体 Ro60 的独有芽孢共栖同义质进行自体启动，可使易感生物体诱发生理自身自体和病因之外的自身自体 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患消化系统会菌一三组生态系统会受限于；相比之下，这两三组病患的口腔菌一三组都由有很大差异 3

比如说是有可能引起 SLE 发病的免疫生质前提示意图：在心理健康人一三组中的，消化系统会屏障完好，由多种质种都由的消化系统会菌一三组处于动态平衡状态。遭遇相对来说的系统会性红斑囊肿 (SLE) 有可能与消化系统会菌一三组生态系统会受限于和消化系统会屏障损伤有关，从而避免许多不同的菌一三组之外的自体失调。芽孢重新分配到引流淋巴结和肝细胞可避免硝基烃受体 (AhR) 系统会的触发、I 型特异性 (IFN) 之外性状的表达增加以及自身防体的诱发。一时期消化系统会定植形成 B 巨噬细胞库，并且有助微生质一三组质种的平衡和对涉及自身自体发病机理的人类自身防原的芽孢直向同义质的敏感性。暴露于芽孢直系同义质可以引发自身防体（例如丝氨酸核蛋白 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 衍生质来可用性用药

Wnt 路径外周简而言之是目前用于痕质疏松症的合成激素疗法的目标。2018 年的研究揭示了愈来愈多关于小分子控制 Wnt 之外路径外周的个人信息，以外天然 Wnt 抑制前提和一新合成激素路径通路，可以用来摆脱意味着用药带给的挑战。

极其重要方面：

小分子 Wnt 衍生质在痕中的的下调，这有可能是防包覆蛋白疗法的合成激素发挥作用的模拟器期理由，也有可能是防 Dickkopf 之外蛋白 1 疗法的有限疗效的理由 1-2

Wnt1 路径通路有可能是一种一新低密度脂蛋白受体之外蛋白 5 (LRP5) 独立的合成激素简而言之 3

以前认为鞘氮醚-1-戊醚是偶联表征，今天有可能是防转化成用药的抗癌药物 4

针对经典作品 Wnt 路径外周的疗法带给的挑战有很多：针对低密度脂蛋白受体之外蛋白 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的防包覆剂用药的初始副作用虽然是合成激素的，但会引发天然 Wnt 衍生质的下调，并在后续相同副作用的用药中的被放大。随着时间的推移，这种下调抑制了用药的合成激素发挥作用，避免「用药模拟器」。2018 年确定了包含 Wnt 路径转导和鞘氮醚-1-戊醚路径简而言之在内的合成（或半合成）路径简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 衍生质下调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 衍生质下调的其他方法是阻断多种衍生质或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 衍生质时代背景的到来

Janus 嘌呤（JAK）衍生质（jakinibs）通过大量巨噬细胞表征靶向中的下游路径外周，可合理用药自身自体性病因和风湿病性病因。今天已经研发显现出一新 JAK 衍生质，可以选择性抑制生物体 JAK 巨噬细胞简而言之，拥有愈来愈窄巨噬细胞表征明人，但这些衍生质与现有药质相比如何？

极其重要方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性衍生质，在银屑病关节炎的用药中的非常大，且未意想不到的安全性缺陷 1

萘类防炎药无效的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期诊断试验证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的合理性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇